屡战屡败!默克/葛兰素史克M7824肿瘤试验再被终止 PD-L1/TGF-β双抗价值何在?

来源: 新浪医药新闻  2021-08-26 A- A+

编译丨范东东

近日,据外媒报道,在独立的数据监测委员会(IDMC)认为,葛兰素史克和默克合作的PD-L1/TGF-β双抗bintrafusp alfa联合gemcitabine和顺铂,用于一线治疗局部晚期或转移性胆道癌(BTC)患者,不太可能达到总体生存期(OS)的主要终点后,默克表示将停止该疗法的2期INTR@PID BTC 055试验。

2019年2月,默克与葛兰素史克达成了关于bintrafusp alfa(M7824)在难治性癌症研发的合作,两家制药巨头签订了总额高达42亿美元的全球合作开发协议。该疗法是一种首创的双功能免疫疗法,能够同时阻断肿瘤微环境中TGF-β和PD-L1两条免疫抑制通路,解除免疫系统的抑制状态,提高免疫系统对癌症细胞的杀伤作用,通过潜在地恢复和增强抗肿瘤反应来控制肿瘤生长。两家公司当时表示,将共同负责bintrafusp alfa未来在全球范围内的临床开发及商业推广,由此产生的成本和利润也由双方平等分担。

然而,被寄予厚望的bintrafusp alfa接下来的发展却不如预期,2021年绝对是该疗法遭遇挫折的一年。

今年1月中旬,bintrafusp alfa用于治疗接受过免疫检查点抑制剂(ICB)后疾病进展微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)实体瘤患者的II期(NCT03436563)研究,因未显示出抗肿瘤活性,最终试验以失败告终。

今年1月下旬,独立数据监测委员会还建议停止该疗法在非小细胞肺癌中的INTR @PID Lung 037临床试验,原因是该研究不太可能达到无进展生存期(PFS)共同主要终点。该试验失败似乎已经也结束了bintrafusp alfa与Keytruda 展开竞争的机会。【相关阅读:因缺乏疗效,默克/GSK终止bintrafusp alfa对比默沙东Keytruda治疗肺癌3期头对头研究

3月,bintrafusp alfa单独用药用于二线治疗局部晚期或转移性胆道癌(BTC)的II期INTR@PID BTC 047再次没有达到主要终点,试验最后不得不再次被终止。

默克对于此次宣布终止胆道癌试验的声明非常简短,该公司也没有提供有关bintrafusp alfa后续计划的信息。不过,默克在早先的声明中详细介绍了bintrafusp alfa的庞大临床计划,包括针对乳腺癌、尿路上皮癌和宫颈癌的试验,包括bintrafusp alfa联合化疗,用于二线治疗宫颈癌和HMGA2阳性三阴性乳腺癌(TNBC),以及一线治疗非小细胞肺癌的2期试验,但随着该疗法的试验结果屡次失败,该疗法的疗效也遭到了广泛的质疑。

随着时间的推移,葛兰素史克在默克bintrafusp alfa押上的赌注,在该药物一次又一次试验失败后,显得越来越糟。值得注意的是,该疗法的试验惨败也被外界解读为葛兰素史克改革失败的又一例证。在今年早些时候,葛兰素史克备受争议的首席执行官Emma Walmsley曾向投资者保证葛兰素史克投资的新疗法正在取得成果。“回顾过去十年的前半年,葛兰素史克的状况一直令人失望,”Walmsley表示,“未来这种情况即将改变。”

据悉,M7824能够在抑制PD-1/PD-L1通路,发挥T细胞对肿瘤细胞消杀作用的同时,抑制TGF-β通路,进而抑制肿瘤细胞的增殖,并促使其凋亡。

据2018年默克公司在美国临床肿瘤学会上公布的一期临床数据,在非小细胞癌患者群体中,bintrafusp alfa的给药剂量为500mg时,PD-L1+(≥1%)患者的总体缓解率为22.6%,PD-L1高表达(≥80%)患者的总体缓解率为33.3%。

而在给药剂量为1200mg时,PD-L1+(≥1%)患者的总体缓解率达40.7%,PD-L1高表达(≥80%)患者的总体缓解率为71.4%。

当初试验结果的惊艳,也让国内众多药企跟进PD-L1/TGF-β双抗研究。资料显示,国内已有包括恒瑞医药、君实生物、正大天晴等药企入坑开展临床。

来源:医药笔记(数据统计截至2021年7月5日)

然而,尽管FDA临床试验数据库内40多项涉及该疗法的研究,但bintrafusp alfa目前仍然没有任意一种适应症获得批准。再加上近年来该药物多项临床试验的折戟,这不由让人重新审视PD-L1/TGF-β双抗的价值?

参考来源:

1.Third strike for GSK/Merck as bintrafusp alfa flubs again

2.Merck KGaA's $4.2B bintrafusp alfa nabs a 3rd strike. Is the GSK-partnered cancer hopeful out?

3.GSK/Merck KGgA cancer drug fails in third trial

4.医药魔方

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